药物筛选平台识别出可恢复衰竭 CAR-T 细胞活力的化合物

中国科学院动物研究所王浩毅教授领导的研究团队开发了一种嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞耗竭模型，并建立了一个功能筛选平台，用于识别能够使耗竭T细胞恢复活力的化合物。

利用这一创新平台，研究团队发现了小分子化合物米替福新，它可以显著增强CAR-T细胞的肿瘤杀伤活性。这项研究于12月9日发表在《Cell Reports Medicine》杂志上。

T 细胞衰竭是 T 细胞受到持续抗原刺激时产生的分化状态。该状态的特征是效应功能逐渐丧失、抑制性受体持续表达、增殖受损以及线粒体呼吸和糖酵解能力受损。

T 细胞耗竭是免疫检查点阻断 (ICB) 和 CAR-T 细胞免疫疗法疗效的关键障碍。控制耗竭过程可能会提高 T 细胞反应对癌症的治疗效果。

为了解决这个问题，研究人员通过多轮肿瘤攻击生成了功能低下的 CAR-T 细胞，并利用这些细胞建立了药物筛选平台。通过筛选 FDA 批准的药物，他们发现，一种以前用于治疗利什曼病的小分子米替福新可以恢复衰竭的 CAR-T 细胞的功能。值得注意的是，即使在 PD-1 抗体疗法无效的终末衰竭状态下，米替福新仍然能够增强 CAR-T 细胞活性。

通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析，研究人员发现米替福新可以增强效应功能，减少功能低下的CAR-T细胞的衰竭，并改善其代谢活性。进一步的研究发现，米替福新可以挽救葡萄糖摄取缺陷，并以GLUT1依赖的方式改善糖酵解和氧化磷酸化代谢。这些作用最终导致治疗实体肿瘤的疗效提高。